成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化 方案，中国专家共识发布！
随着新型口服降糖药（OAD）二肽基肽酶4抑制剂（DPP⁃4i）、钠⁃葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）上世后循证证据的积累，为治疗T2DM提供了新选择，也促进了降糖方案不断优化。中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会组织有关专家制定了《成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案（二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+ 钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）中国专家共识》。为临床应用“二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i”的三联优化方案提供了专家指导意见。
主要推荐意见一览
➤Met与DPP-4i或SGLT2i联合治疗3个月后HbA1c仍未达标，若无使用禁忌或不耐受，建议添加SGLT2i或DPP-4i（IA）；
➤患者已接受至少3个月足量Met单药治疗HbA1c高于目标值1%~2%，若无使用禁忌或不耐受，建议同时联合DPP-4i与SGLT2i（IA）；
➤接受Met+Ins治疗，HbA1c已达标，基于心肾获益或减少低血糖风险的目的，可转换为Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案（IIa B）；
➤若病情需要（如大剂量Met不耐受）可考虑低剂量Met与DPP⁃4i和SGLT2i联合治疗（IIb C）；
➤患者接受其他联合治疗，或可基于血糖控制、心肾获益、低血糖风险和减重需求等，转换为Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案（IIb C）；
➤对于部分HbA1c＞9%的新诊断患者，起始联合相比序贯治疗能更快速且持久降糖达标，基于病理生理机制，联合治疗可选用Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案（IIb C）；
➤接受Met+GLP-1RA治疗且HbA1c已达标，可考虑转换为OAD方案（如Met+DPP-4i+SGLT2i）以达到相当的降糖疗效及代谢指标控制（IIb C）。
注：本共识推荐级别为I，推荐；IIa，应当考虑；IIb，可以考虑；III，不推荐。根据证据质量、临床意义、普遍性与适用性等将证据级别分为A、B、C共3个等级，A，高质量证据；B，中等质量证据；C，有限数据或专家意见。
病理机制“八重奏”与联合用药
T2DM 病理生理机制复杂，目前已知至少有8 种病理生理异常，又称“八重奏”（图1），
理想的联合治疗方案应兼具机制互补、安全降糖、综合达标、器官保护和使用方便等特点。Met是众多指南推荐的一线降糖药物，通常是OAD联合方案的基础用药。目前以Met为基础的OAD三联方案至少有10种，作用特点存在差异（表2）。
“三联方案”：带来哪些额外获益？
1. 低血糖风险小
Met+DPP-4i+SGLT2i联合治疗，在强效降糖的同时不增加低血糖风险，极少发生严重低血糖，可减少血糖波动，临床证据证明其安全性。
2.器官保护作用
多项荟萃分析研究证明，SGLT2i可降低心血管事件及死亡风险，降低心力衰竭（HF）及肾脏复合终点事件发生。SGLT2i 已被指南推荐用于T2DM合并已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险（≥55 岁并且伴冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄＞50%或左室肥厚）、HF及慢性肾脏病（CKD）患者的治疗。荟萃分析提示，Met与DPP⁃4i对心血管及肾脏结局无不良影响。真实世界研究显示，在Met基础上联合第2种降糖药物，以SU为参照，DPP-4i显著降低CVD、冠心病等风险。临床研究表明，Met+SGLT2i能带来心肾获益，降低因HF住院及死亡率。推测Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案具有潜在心肾获益。
3.保护胰岛功能
Met、DPP-4i和SGLT2i通过改善高血糖、减轻胰岛β细胞负荷，间接保护β细胞功能。DPP-4i还通过促进增殖、减少胰岛β细胞凋亡，直接保存β细胞数量。荟萃分析提示，DPP-4i单药或联合用药改善T2DM患者胰岛β细胞功能。在Met基础上序贯添加SGLT2i与DPP-4i，对胰岛β细胞功能的改善有累加作用，且通过整合胰岛α、β细胞作用，恢复胰岛功能的完整性。故Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案或可保存β细胞，恢复胰岛功能完整性。
4.改善多种代谢参数
Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案改善多种代谢参数，包括减轻体重、降低血压、减少肝脏和内脏脂肪含量等。与Met单药或Met+ DPP-4i相比，三联方案可降低体重2~3 kg，轻度降低血压；与Met联合SU或Ins相比，三联方案降低体重的作用更为明显。
5.使用方便，依从性好
目前国内已上市5 种DPP⁃4i和4种SGLT2i，这些药物多为日制剂，使用较为方便。此外，国内已有DPP-4i与Met固定复方制剂，国际上还有Met+DPP-4i+SGLT2i固定复方制剂，这些复方制剂进一步提高患者依从性，从而改善T2DM日常管理，临床应用将日益广泛。
“三联方案”：降糖效力如何？
➤Met+DPP-4i/SGLT2i联合治疗后HbA1c仍未达标，添加SGLT2i/DPP-4i可使HbA1c降低0.3%~1.0%，提高血糖达标率，且不增加低血糖风险。
➤接受足量Met治疗，HbA1c仍不达标，同时联合DPP-4i与SGLT2i可使HbA1c降低1.2%~1.5%，不增加低血糖风险。
与阶梯治疗逐步添加药物相比，早期联合DPP-4i+SGLT2i可缩短高血糖暴露时间。故本共识推荐已接受至少3个月足量Met单药治疗、HbA1c仍高于目标值1%~2%的患者，若无药物使用禁忌或不耐受，可同时联合DPP⁃4i及SGLT2i。
有关药物策略的转换
➤接受Met+Ins治疗，HbA1c已达标，为减少低血糖风险或基于心肾获益目的，可考虑转换为Met+DPP-4i+SGLT2i方案。
➤病情需要（如大剂量Met不耐受），可考虑低剂量Met+DPP-4i和/或SGLT2i治疗。
➤已接受其他联合治疗，可考虑转换为Met+DPP-4i+SGLT2i 联合治疗，因该方案在血糖控制达标的同时或可改善临床结局。
➤Met和明确具有心血管获益的降糖药物（SGLT2i、GLP-1RA）应成为T2DM 治疗方案的核心药物。DPP-4i升高内源性GLP-1水平，与GLP⁃1RA机制相似，至少部分患者可考虑Met+DPP-4i+SGLT2i简化方案。
➤对于HbA1c＞9%的新诊断患者，应考虑Ins治疗，基于病理生理机制也可考虑起始Met+DPP-4i+SGLT2i三联治疗。
➤接受Met+GLP⁃1 RA治疗且HbA1c已达标的T2DM患者，可考虑转换为OAD方案（如Met+DPP-4i+SGLT2i），以期达到相当的降糖疗效及代谢指标控制。
“三联方案”：有哪些用药注意？
安全性方面，三联方案极少出现严重低血糖，且其他不良反应发生率并不高于Met单药或Met+DPP-4i/SGLT2i二联方案。
三联方案对肝肾功能的要求：
➤当血清转氨酶＞3×ULN或伴有严重肝功能不全时禁止使用；
➤eGFR＞60ml/（min•1.73m2）时，无需调整剂量；
➤45≤eGFR＜60ml/（min•1.73m2）时，Met及部分种类DPP-4i、SGLT2i需调整剂量，
➤eGFR＜45 ml/（min•1.73m2）时禁止使用。
“三联方案”：在老年T2DM中的应用
1.健康状态良好/中等
➤健康状态良好或中等的老年T2DM患者，可首选Met和DPP-4i，合并ASCVD、HF、CKD时SGLT2i为优选药物。
➤在降糖治疗的同时，若需考虑心肾获益、体重控制或避免低血糖等因素的患者，Met+DPP-4i+SGLT2i三联可作为首选方案。
➤已接受Ins治疗的患者，应评估Ins治疗能否简化、是否必需，对部分OAD 治疗能使血糖达到个体化目标者，应调整方案、逐步减停Ins。
2.健康状态差
➤对健康状态差的老年T2DM患者，需适当放宽血糖控制目标，降糖治疗优选安全、简便的方案，以不发生低血糖和严重高血糖为基本原则。
➤若单药降糖效果不满意可考虑Met、DPP-4i和SGLT2i的二联或三联治疗，同时密切监测与药物安全性相关的指标。对于虚弱、消瘦、胰岛功能差、有泌尿生殖系感染或存在其他不适宜SGLT2i类药物的老年患者，使用Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案时需谨慎。
参考资料：中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会.成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案（二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）中国专家共识[J].中国糖尿病杂志.2021年8月第29卷第8期.
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